ΑΝΑΠΤΥΞΙΑΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ, ΝΟΗΤΙΚΗ ΥΣΤΕΡΗΣΗ ΚΑΙ ΣΥΝΔΡΟΜΟΛΟΓΙΑ

Η διερεύνηση των γενετικών αιτιών των παθολογικών καταστάσεων με νοητική υστέρηση, πιθανά σύνδρομα και αναπτυξιακές διαταραχές, υπήρξε ένας βασικός τομέας έρευνας και διαγνωστικής δραστηριότητας της InterGenetics.

Ξεκινώντας ιστορικά από την εφαρμογή του καρυοτύπου περιφερικού αίματος υψηλής διακριτικότητας στις αρχές της δεκαετίας του ‘80, που αποτέλεσε την πρώτη και βασική εξέταση σε όλα τα παιδιά κι άτομα με νοητική κι αναπτυξιακή υστέρηση, προχωρήσαμε στην εφαρμογή μεθοδολογιών μοριακής κυτταρογενετικής με in situ φθορίζοντα υβριδισμό (FISH) για την αποκάλυψη πολλών συνδρόμων που συνδέονται με νοητική υστέρηση, κατόπιν στην εφαρμογή μοριακών γενετικών τεχνικών για τη διάγνωση του συνδρόμου Εύθραυστου Χ (FRAX) και τέλος στην πρωτοποριακή εφαρμογή στη χώρα μας το 2007 του μοριακού καρυοτύπου υψηλής διακριτικότητας – arrayCGH (aCGH).

Επιστέγασμα του πολύχρονου συστηματικού μας αγώνα για την τελειότερη διερεύνηση των σύνθετων περιστατικών αυτών, αποτέλεσε η εισαγωγή της ανάλυσης όλου του γονιδίων του ανθρώπου το 2011, με τις νέες τεχνολογίες της μαζικής παράλληλης αλληλούχισης (NGS).

Στα περίπου 30 χρόνια λειτουργίας της, η InterGenetics έχει εξετάσει περισσότερα από 2000 περιστατικά με καρυότυπο περιφερικού αίματος υψηλής διακριτικότητας και με in situ φθορίζοντα υβριδισμό (FISH), ενώ παράλληλα έχει εκτελέσει περίπου 480 μοριακούς γενετικούς ελέγχους για Εύθραυστο Χ (FRAX) και περισσότερους από 200 γενετικούς ελέγχους για νοητική υστέρηση με μοριακές τεχνικές και aCGH.

Μόλις πρόσφατα, και πάλι πρωτοποριακά, η InterGenetics εξελισσόμενη πλέον σε κέντρο αναφοράς για την ιδιαίτερα σημαντική κι ευαίσθητη αυτή κατηγορία παθήσεων, που κύρια αφορά νεαρά παιδιά, προσέθεσε νέες γενωμικές αναλύσεις για την αποκάλυψη των γενετικών βλαβών στη νοητική κι αναπτυξιακή υστέρηση, όπως η γενωμική ανάλυση όλων των γονιδίων του ανθρώπου (Whole Exome Sequencing-WES) κι η γενωμική ανάλυση όλων των γονιδίων του χρωμοσώματος Χ που συνδέονται με νοητική υστέρηση στα αγόρια (πλήρης διερεύνηση φυλοσύνδετης νοητικής υστέρησης).

Επιπλέον, αξίζει να σημειώσουμε ότι η InterGenetics, αναγνωρίζοντας τη σημασία πρόληψης αυτών των νοσημάτων, ξεκίνησε σε παγκόσμια πρωτοπορία από το 2012 την ενσωμάτωση γενετικού ελέγχου του συνδρόμου εύθραυστου Χ-FRAXA σε όλες τις εξετάσεις του προγεννητικού χρωμοσωματικού ελέγχου, αποκαλύπτοντας προγεννητικά τα πάσχοντα άρρενα έμβρυα. Στα πλαίσια αυτά έχουν εξετασθεί μέχρι σήμερα περισσότερα απο 1000 έμβρυα κι ήδη προλάβαμε τη γέννηση πασχόντων παιδιών, από γονείς που δεν γνώριζαν ότι η μητέρα ήταν φορέας της νόσου

Πλαισιωμένη από έμπειρους κλινικούς επιστήμονες κι αντλώντας πρόσθετη εμπειρία από τη διερεύνηση των γενετικών συνδρόμων, που εκτελούνται από το 2002 στην InterGenetics, η Μονάδα Αναπτυξιακών Διαταραχών, Συνδρομολογίας & Νοητικής Υστέρησης, πιστεύουμε ότι παρέχει την πλέον σύγχρονη κι ολοκληρωμένη προσέγγιση για τη διερεύνηση των ατόμων και την ασφαλή καθοδήγηση των οικογενειών, που βαρύνονται με τέτοια προβλήματα.

Περίπου 4% των παιδιών που γεννιούνται έχουν ένα γενετικό νόσημα ή σύνδρομο, που μπορεί να περιλαμβάνει αναπτυξιακές διαταραχές ή/και νοητική υστέρηση. Πέρα απο τις προσπάθειες που καταβάλουμε να διαγνωσθούν όσο το δυνατόν περισσότερα παιδιά με τέτοια προβλήματα, μέσω του προγεννητικού μοριακού καρυοτύπου και της νέας γενωμικής εξέτασης με επιλεγμένα γονίδια – τεστ Fetalis^© – που αναγνωρισμένα οδηγούν σε τέτοιου είδους παθολογικές καταστάσεις, παραμένει ένα σοβαρό ποσοστό πασχόντων παιδιών που γεννιούνται και προβληματίζουν γονείς και γιατρούς ως προς την αιτία τους.

Ειδικότερα, η νοητική υστέρηση στον άνθρωπο διακρίνεται σε ήπια, μέτρια και βαριά κι απαντάται με συχνότητα περίπου 2-3% στον γενικό πληθυσμό, με αδιάγνωστη συνήθως αιτιολογία. Πολλές μορφές είναι κληρονομικές μέσα στην οικογένεια, ενώ υπάρχει και η ιδιοπαθής, σποραδική νοητική υστέρηση χωρίς προηγούμενο οικογενειακό ιστορικό, που είναι κι η πιο συχνή.

Νοητική υστέρηση μπορεί να προκληθεί κι από μη γενετικούς παράγοντες, όπως λοιμώξεις, περιγεννητική ασφυξία, κ.α.. Στις ανεπτυγμένες χώρες, οι πιο σοβαρές μορφές νοητικής υστέρησης θεωρείται ότι έχουν μια γενετική αιτία, αλλά η ακριβής γενετική βλάβη παραμένει άγνωστη σε 55 έως 60% των ασθενών.

Η κατανόηση της γενετικής αιτίας της νοητικής υστέρησης μπορεί να ωφελήσει τους ασθενείς και τις οικογένειές τους, αφού η διάγνωση μπορεί να παράσχει πληροφορίες σχετικά με την πρόγνωση, να αποκλείσει περαιτέρω περιττές εξετάσεις, και μπορεί να οδηγήσει στην κατάλληλη θεραπεία.

Επιπλέον, η διάγνωση συχνά διευκολύνει την πρόσβαση σε εξατομικευμένη ιατρική και υποστηρικτική φροντίδα. Παράλληλα, τα μέλη της οικογένειας μπορούν να επωφεληθούν από τη γνώση του κινδύνου επανεμφάνισης, την παροχή αναπαραγωγικών συμβουλών καθώς και τη δυνατότητα πιθανής προγεννητικής διάγνωσης.

Η συχνότητα εμφάνισης της φυλοσύνδετης νοητικής υστέρησης (X-linked mental retardation – XLMR) έχει εκτιμηθεί ότι είναι περίπου 1 στα 500 αγόρια. Μέχρι σήμερα, έχουν περιγραφεί περισσότερες από 200 διαφορετικές μορφές, κι από αυτές ~165 έχουν ταξινομηθεί ως συνδρομικές μορφές, που χαρακτηρίζεται από συγκεκριμένες βιοχημικές, μορφολογικές, ή νευρολογικές λειτουργίες που σχετίζονται με νοητική υστέρηση..

Η πιο κοινή αιτία XLMR οφείλεται στην παθολογική επέκταση μιας επανάληψης τριπλέτας τρινουκλεοτιδίου στη μη-μεταφραζόμενη περιοχή του γονιδίου FMR1, που οδηγεί στην εκδήλωση του συνδρόμου εύθραυστου-X (Fragile X syndrome – FRAX).

Περισσότερα από 100 επιπλέον γονίδια-γενετικές θέσεις, που εμπλέκονται στην XLMR, έχουν τώρα αναγνωρισθεί μέσω της ανάλυσης γενετικής σύνδεσης, της απευθείας γονιδιακής ανάλυσης ή από κυτταρογενετικές μελέτες.

Κάθε μια από αυτές τις γενετικές θέσεις-γονίδια εξηγεί μόνο ένα μικρό αριθμό των οικογενειών με XLMR και, παρά την επιτυχία αυτή, ένας σημαντικός αριθμός γονιδίων που είναι υπεύθυνα για XLMR δεν έχουν ακόμα αποκαλυφθεί με τις κλασσικές μεθόδους γενετικής ανάλυσης.

Έτσι, η νοητική υστέρηση γενικά και η XLMR ειδικότερα, αποτελούν κλασσικά μοντέλα γενετικής ετερογένειας για μια σχετικά κοινή νόσο.

Μια άλλη σχετική πάθηση, η σφαιρική αναπτυξιακή καθυστέρηση (global developmental delay – GDD), εκδηλώνεται κι αυτή σε 1 έως 2% του γενικού πληθυσμού και συχνά απαντάται στο χώρο της παιδιατρικής νευρολογίας.

Νέες εξελίξεις στην τεχνολογία και στην κατανόηση των γενετικών διαταραχών έχουν οδηγήσει σε αλλαγές στη διαγνωστική προσέγγιση σε ένα παιδί με ανεξήγητη αναπτυξιακή καθυστέρηση.

Η χρωμοσωματική ανάλυση με μικροσυστοιχίες υψηλής διακριτικότητας, γνωστή ως μοριακός καρυότυπος ή arrayCGH, αποτελεί σήμερα το γενετικό έλεγχο πρώτης γραμμής για την αξιολόγηση αυτών των ασθενών, προσφέροντας σημαντικά αυξημένη διαγνωστική απόδοση, που κυμαίνεται από 10-30% ανάλογα με την περίπτωση.

Σήμερα, ο κλασικός καρυότυπος συχνά χρησιμοποιείται ως συμπλήρωμα του μοριακού καρυότυπου κι όχι πια ως μια εξέταση πρώτης επιλογής σε άτομα με αναπτυξιακή καθυστέρηση. Η παρουσία ή απουσία ορισμένων κλινικών χαρακτηριστικών, όπως π.χ. μικροκεφαλία ή μακροκεφαλία, επιληπτικές κρίσεις, αυτισμός, μη-φυσιολογική νευρολογική εξέταση και δυσμορφικά χαρακτηριστικά, μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να κατευθύνουν το είδος των γενετικών εξετάσεων.

Πολύ πρόσφατα, η διαθεσιμότητα των νέων γενωμικών τεχνολογιών της μαζικής παράλληλης αλληλούχισης του DNA (massive parallel sequencing ή Next Generation Sequencing – NGS) επιτρέπει πλέον την εφαρμογή μαζικού γενετικού ελέγχου μέσω του οποίου μπορεί να αναλύονται γρήγορα εκατοντάδες έως χιλιάδες γονίδια, που μπορεί να σχετίζονται με αναπτυξιακή ή νοητική καθυστέρηση.

Παράλληλα, η κλινική εφαρμογή του γενωμικού ελέγχου όλων των γονιδίων του ανθρώπου (Whole Exome Ssequencing – WES) προσφέρει νέες δυνατότητες για την αξιολόγηση των ατόμων με αναπτυξιακή ή νοητική υστέρηση, που έχουν παραμείνει αδιάγνωστα με τις άλλες γενετικές εξετάσεις.

Γενικά, η αποκάλυψη της αιτίας της νοητικής υστέρησης στο επίπεδο της γενετικής βλάβης είναι δύσκολη, μια και πολλά διαφορετικά σύνδρομα και κληρονομικά νοσήματα περιλαμβάνουν στα συμπτώματα τους και νοητική υστέρηση.

Η σύγχρονη γενετική διαγνωστική περιλαμβάνει σειρά από εξετάσεις, που στοχεύουν ν’ αποκαλύψουν τη γενετική αίτια της νοητικής υστέρησης σ’ ένα πάσχον άτομο κι αυτές οι εξετάσεις επιλέγονται προσεκτικά κι εφαρμόζονται μετά από κατάλληλη κλινική γενετική εκτίμηση του κάθε περιστατικού, πάντα σε συνεργασία με ειδικούς γιατρούς, όπως π.χ. παιδιάτρους, παιδονευρολόγους, αναπτυξιολόγους, αλλά κι άλλων ειδικοτήτων, όπως π.χ. ορθοπεδικούς, καρδιολόγους, οφθαλμίατρους, ΩΡΛ.

Η αποκάλυψη της γενετικής βλάβης που είναι συνδεδεμένη με τον συγκεκριμένο τύπο νοητικής υστέρησης είναι πολύτιμο (έως απαραίτητο) εργαλείο για την παραπέρα διαχείριση του περιστατικού από τον παραπέμποντα γιατρό.

Χωρίς αυτή τη γνώση είναι δύσκολη η γενετική συμβουλή για την εξέλιξη του πάσχοντος, για τις αναπαραγωγικές επιλογές του ζευγαριού αλλά και για τις γενικότερες επιπτώσεις στην οικογένεια.

Είναι βασικό, λοιπόν, ο γενετικός έλεγχος να συνιστάται και να προσφέρεται σε βάθος και διεξοδικά, καλύπτοντας όσο είναι εφικτό όλες τις δυνατές περιπτώσεις, πάντα όμως μετά από κατάλληλη αξιολόγηση των κλινικών δεδομένων από ειδικό γιατρό και κλινικό γενετιστή.

Η σωστή κλινική γενετική εκτίμηση του πάσχοντος από νοητική υστέρηση και η γενετική συμβουλή, τόσο πριν όσο και μετά την εξέταση, είναι απαραίτητη προϋπόθεση, ώστε να καθορισθεί η σωστή στρατηγική του εργαστηριακού ελέγχου και να μπορέσουν να αποδοθούν σωστά οι έννοιες του πάσχοντος και του φυσιολογικού.

• Δημιουργία οικογενειακού ιστορικού με πρόσβαση σε όλα τα προβλήματα υγείας του ενδιαφερομένου
• Ανάλυση του οικογενειακού ιστορικού σε σχέση με το γενετικό κίνδυνο
• Εκτίμηση και επεξήγηση του κινδύνου ύπαρξης γενετικής ανωμαλίας στην οικογένεια
• Συζήτηση για την φύση της ασθένειας, συμπεριλαμβανομένης και της συμβολής της κληρονομικότητας
• Συζήτηση που αφορά τις επιλογές που είναι διαθέσιμες για την μείωση του κινδύνου ύπαρξης τυχόν γενετικής ανωμαλίας, συμπεριλαμβανομένης της γενετικής εξέτασης που είναι διαθέσιμη και την κατανόηση των αποτελεσμάτων
• Αναφορά των πλεονεκτημάτων και περιορισμών κάθε εξέτασης και επιβεβαίωση ότι οι γονείς κατανόησαν τη σημασίας τους