Ο όρος ‘μιτοχονδριακά νοσήματα’ αναφέρεται σε μια μεγάλη και ετερογενή ομάδα γενετικών νοσημάτων, τα οποία όλα οδηγούν σε ανωμαλίες της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας. Ένα μιτοχονδριακό νόσημα μπορεί να είναι αποτέλεσμα μεταλλάξεων του πυρηνικού DNA (γονίδια που βρίσκονται στα ανθρώπινα χρωμοσώματα) ή μεταλλάξεων γονιδίων του μιτοχονδριακού DNA (DNA που βρίσκεται στα μιτοχόνδρια).
Η μεγάλη ετερογένεια τους οφείλεται εν μέρει στη βιοχημική πολυπλοκότητα του μηχανισμού της μιτοχονδριακής αναπνοής, αλλά και στο γεγονός οτι δύο γονιδιώματα, το μιτοχονδριακό και το πυρηνικό, κωδικοποιούν τις υπομονάδες πρωτεϊνης των αναπνευστικών συμπλοκών. Γενικά, όργανα και ιστοί με την υψηλότερη ενεργειακή απαίτηση, όπως ο εγκέφαλος και οι μύες, είναι πιο πιθανό να επηρεαστούν και γι’αυτό τα νοσήματα αυτά αναφέρονται κι ως “μιτοχονδριακές εγκεφαλομυοπάθειες”.
Η ομάδα των παθήσεων, που σχετίζονται με την οξειδωτική φωσφωρυλίωση (Oxidative phosphorylation – OXPHOS), είναι τα σχετικά συχνότερα, με χαρακτηριστικά κλινικά χαρακτηριστικά αλλά μεγάλη γενετική ετερογένεια.
Οι μιτοχονδριακές παθήσεις γενικά αποτελούν τη συνηθέστερη αιτία νευρομεταβολικών νοσημάτων κατά την παιδική ηλικία, με συχνότητα εμφάνισης 1/10.000 γεννήσεις, κι η κλινική τους πορεία είναι συνήθως προοδευτική. Η ετερογένεια στην κατανομή του μιτοχονδριακού DNA (ετεροπλασμία) και η ιστο-ειδική έκφραση πολλών γονιδίων του πυρηνικού DNA αποτελούν τις κύριες αιτίες για τη μεγάλη ποικιλία των φαινοτυπικών χαρακτηριστικών, που εκδηλώνουν οι ασθενείς.
Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων η διάγνωση είναι δύσκολη αν και ορισμένες ασθένειες (π.χ. κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber) διαγιγνώσκονται πιο εύκολα. Επιπλέον, ο φαινότυπος των μιτοχονδριακών νοσημάτων ποικίλει, αφού πολλά προσβάλλουν τις λειτουργίες πολλών οργάνων (π.χ. ακοή, καρδιά, κλπ) ή ένα μόνο όργανο (π.χ. τα μάτια). Γενικά, η διάγνωση βασίζεται σε ένα λεπτομερές ιατρικό οικογενειακό ιστορικό και σε γενετικό έλεγχο για συγκεκριμένες μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA, που θα επιβεβαιώσει την παρουσία του συγκεκριμένου νοσήματος.
Ο τύπος της κληρονομικότητας των μιτοχονδριακών νοσημάτων μπορεί να ποικίλει, αλλά ένα νόσημα που οφείλεται αποκλειστικά σε μεταλλάξεις στο μιτοχονδριακό DNA κληρονομείται πάντα απο τη μητέρα (μητρική κληρονομικότητα) και έτσι τα άρρενα τέκνα δεν μεταδίδουν τη νόσο στους απογόνους τους.
Ο πατέρας του πάσχοντος δεν είναι σε κίνδυνο να φέρει την παθολογική μετάλλαξη στο mtDNA, αλλά η μητέρα (συνήθως) έχει τη μιτοχονδριακή μετάλλαξη και είναι δυνατό να εκδηλώνει συμπτώματα της νόσου ή όχι. Ελλείψεις του μιτοχονδριακού DNA είναι γενικά de novo κι έτσι δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για άλλα μέλη της οικογένειας. Αντίστοιχα, σημειακές μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA και διπλασιασμοί μπορεί να μεταδίδονται απο τη μητρική γραμμή, ενώ μια γυναίκα που φέρει σε ετεροπλασμία μια μετάλλαξη μπορεί να μεταδώσει ένα μεταβλητό ποσό του μεταλλαγμένου mtDNA στους απογόνους της, με αποτέλεσμα τη σημαντική κλινική ετερογένεια μεταξύ πασχόντων μέσα στην ίδια οικογένεια.
Η αποκάλυψη της συγκεκριμένης γενετικής βλάβης στα μιτοχονδριακά νοσήματα είναι συχνά δύσκολη. Πολλά άτομα δεν εμπίπτουν σε μια συγκεκριμένη κατηγορία ασθενειών, ενώ η κατάσταση γίνεται ακόμη πιο περίπλοκη απο την ασαφή συσχέτιση μεταξύ γονοτύπου και φαινοτύπου. Για παράδειγμα, ασθενείς με εξωτερική οφθαλμοπληγία μπορεί να έχουν ίδια κλινικά συμπτώματα, αλλά μερικοί μπορεί να φέρουν μια έλλειψη του mtDNA, άλλοι μπορεί να φέρουν μια σημειακή μετάλλαξη του mtDNA (π.χ. m.3243A>G), κι άλλοι μπορεί να φέρουν μια αυτοσωματική επικρατή μετάλλαξη σε πυρηνικό γονίδιο, που σχετίζεται με δευτερογενείς ανωμαλίες του mtDNA (π.χ. μεταλλάξεις στο γονίδιο ANT1).
Επιπλέον, η ίδια γενετική μετάλλαξη μπορεί να προκαλέσει μια σειρά απο πολύ διαφορετικά κλινικά σύνδρομα (π.χ. η σημειακή μετάλλαξη m.3243A>G, μπορεί να προκαλέσει CPEO, σακχαρώδη διαβήτη και κώφωση, ή μια σοβαρή εγκεφαλοπάθεια με εγκεφαλικά επεισόδια και επιληψία).
Τα εργαστήρια της InterGenetics προσφέρουν την ανίχνευση των παρακάτω μιτοχονδριακών νοσημάτων με τις αντίστοιχες μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA:
- Καρδιομυοπάθεια – m.3243 A>G, m.4269 A>G
- Χρόνια προοδευτική εξωτερική οφθαλμοπληγία – m.3243 A>G, m.4274 T>C, ελλείψεις
- Διαβήτης και βαρηκοϊα – m.3243 A>G, m.12258 C>A
- Εγκεφαλοπάθεια – m.1606 G>A, m.10010 T>
- Σύνδρομο Kearns-Sayre – ελλείψεις
- Κληρονομική οπτικονευροπάθεια Leber (LHON) – m.11778 G>A, m.14484 T>C, m.3460 G>A
- Σύνδρομα NARP/Leigh – m.8993 T>G, m.8993 T>C
- MELAS – m.3243 A>G – m.3271 T>C, m.3251 A>G
- MERRF – m.8344 A>G – m.8356 T>C
- Μυοπάθεια – m.14709 T>C – m.12320 A>G
- Μη-συνδρομική βαρηκοϊα – m.7445 A>G
Στο εργαστήριο μας πραγματοποιούμε ανάλυση της αλληλουχίας όλου του μιτοχονδριακού DNA (automated bi-directional fluorescent DNA sequencing) ή στοχευμένη ανίχνευση συγκεκριμένων μεταλλάξεων, καθώς και ανάλυση ελλείψεων ή διπλασιασμών, έτσι ώστε να ανιχνεύσουμε την πλειοψηφία των παθολογικών μεταλλάξεων για τα παραπάνω νοσήματα.
Για την ευαίσθητη ανίχνευση μεταλλάξεων του μιτοχονδριακού DNA, η ανάλυση συνιστάται να γίνεται με την εξαγωγή DNA από δείγμα βιοψίας σκελετικών μυών, καθώς η παρουσία της μετάλλαξης μπορεί να μην ανιχνευθεί σε δείγμα περιφερικού αίματος.
